A Three-protein Charge Zipper Stabilizes a Complex Modulating Bacterial Gene Silencing

La résistance aux antibiotiques et l'apparition de nouvelles souches bactériennes virulentes constituent une menace majeure pour la santé humaine.
Ce problème est aggravé par le transfert de gènes de résistance et de virulence entre les bactéries (ou transfert de gène horizontal). Dans ce contexte, une connaissance approfondie des mécanismes permettant aux bactéries de tolérer l'acquisition d'ADN étranger fait défaut et pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies pour lutter contre les maladies infectieuses. Nous décrivons ici un modèle structurel pour le complexe entre HHA et H-NS, des protéines qui réprime de manière sélective les gènes acquis par transfert horizontal dans les entérobactéries. Nous avons identifié une "glissière de charges" (ou "charge zipper"), formée par l'entrecroisement des résidus provenant de trois protéines, et qui stabilise le complexe. Les glissières de charge sont généralement responsables de la sélectivité dans les complexes protéiques électrostatiques.

Ces travaux pourraient permettre une meilleure compréhension de la sélectivité de repression génique et peuvent aider à lutter contre les résistance aux antibiotiques.

Nouvelle publication: "A Three-protein Charge Zipper Stabilizes a Complex Modulating Bacterial Gene Silencing"
Auteurs: Tiago N. Cordeiro, Jesús García, Pau Bernadó, Oscar Millet et Miquel Pons
Journal: Biol Chem. 2015 Aug 28;290(35):21200-12
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Des bactéries programmées pour détecter les maladies

Les bactéries ont mauvaise réputation et sont souvent considérées comme nos ennemis causant de nombreuses maladies comme la tuberculose ou le choléra. Cependant, les bactéries peuvent aussi être nos alliés comme en témoignent les travaux de plus en plus nombreux sur notre flore bactérienne, ou microbiote, qui joue un rôle majeur dans le fonctionnement de notre organisme.
Depuis l'avènement des biotechnologies, les chercheurs ont aussi modifié des bactéries pour les utiliser pour produire des molécules thérapeutiques ou des antibiotiques.

L'équipe de Jerome Bonnet au Centre de Biochimie Structurale (Inserm/CNRS/Université de Montpellier), associées a des équipes du CNRS, du centre hospitalier régional universitaire de Montpellier et de l'université de Stanford sont allées plus loin et ont transformé des bactéries en "espions" microscopiques capables de détecter et de signaler la présence dans l'urine ou le sang de molécules marqueurs d'une pathologie. Ces bactéries sont notamment capables de détecter la présence anormale de glucose dans les urines de patients diabétiques. Ces travaux marquent les premiers pas vers l'utilisation de cellules programmable pour le diagnostic médical.

Nouvelle publication: "Detection of pathological biomarkers in human clinical samples via amplifying genetic switches and logic gates"
Auteurs: Alexis Courbet, Drew Endy, Eric Renard, Franck Molina et Jérôme Bonnet
Journal: Science Translational Medicine, 2015 May 27;7(289):289ra83.
Communiqué de presse de l'Inserm
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Le récepteur de la morphine dans tous ses états

Une collaboration étroite entre l'équipe de Sébastien Granier (IGF) de Montpellier, Hélène Déméné (CBS, de l'équipe « RMN, Structure, Dynamique et Fonction des Biomolécules par RMN ») et l'équipe du Pr. Brian Kobilka de l'Université de Stanford, lauréat du prix Nobel de chimie en 2012, a permis de décrypter les mécanismes moléculaires de l'activation du récepteur de la morphine, appelé aussi récepteur mu opioïde (µOR) en utilisant des méthodes de pointes de biologie structurale associant la cristallographie aux rayons X et la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). Le récepteur de la morphine est une protéine membranaire de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) dont le mécanisme de fonctionnement est très peu connu. Ce manque de connaissance est notamment dû aux difficultés que rencontrent les chercheurs pour étudier ces protéines membranaires par des approches de biologie structurale. Cette étude a ainsi fait l'objet d'une publication dans la revue scientifique Nature (Sounier et al., Nature, 524(7565):375-8 -doi: 10.1038/nature14680).

L'étude RMN révèle comment la fixation d'un ligand qui mime la morphine (agoniste) induit des changements d'états conformationnels du µOR d'un état inactif vers un état actif le seul capable de conduire à la transduction du signal intracellulaire via l'activation des protéines de signalisations comme les protéines G. L'étude démontre aussi que cet état actif ne peut être atteint que si l'agoniste et la protéine G sont liés simultanément au récepteur. Cette propriété n'avait été précédemment observée que sur un seul des 800 membres qui composent la famille des RCPG. Ainsi, l'étude révèle comment le signal d'activation se propage à travers les différents domaines du récepteur et propose que ce processus joue un rôle clé dans la transduction du signal. De manière générale, ces données lèvent le voile sur le processus peu connu d'activation des RCPG et de sa dynamique.

Nouvelle publication: "Propagation of conformational changes during μ-opioid receptor activation"
Auteurs: Sounier R, Mas C, Steyaert J, Laeremans T, Manglik A, Huang W, Kobilka BK, Déméné H, Granier S.
Journal: Nature. 2015 Aug 20;524(7565):375-8. doi: 10.1038/nature14680.
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Variabilité d'effet des inhibiteurs des kinases sur les lignées cellulaires de cancer du sein

Les tumeurs du sein appartenant au sous-groupe triple négatif (TN) (pas de recepteur aux oestrogène, à la progestérone ou à l' ErbB2 exprimés) sont les plus agressifs et ont le pire pronostic en raison du manque de thérapies spécifiques.
Les tyrosine kinases de la famille ABL sont responsables de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et peuvent être impliqués dans le cancer du sein TN. Dans ce travail nous avons testé les inhibiteurs de kinases ABL utilisés pour traiter la LMC contre des lignées cellulaires TN. 
Nous avons trouvé de manière inattendue des effets opposés de ces inhibiteurs selon la lignée de cellules TN testée. Ainsi, les inhibiteurs Abl ne seraient bénéfiques que pour un sous-ensemble de patients TN et très dangereux pour les autres.

Nouvelle publication: ABL Tyrosine Kinase Inhibition Variable Effects on the Invasive Properties of Different Triple Negative Breast Cancer Cell Lines.
Auteurs: Chevalier C, Cannet A, Descamps S, Sirvent A, Simon V, Roche S, Benistant C
Journal: PLoS One, 2015 Mar 24;10(3)
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