W. Bourguet, V. Delfosse

Les lipides, un groupe de plus de 1000 sous-espèces, jouent des rôles critiques dans de nombreuses fonctions cellulaires en tant que précurseurs d'un certain nombre de ligands de récepteurs nucléaires ou en tant que composants clés des membranes cellulaires. Le décryptage de l'origine de l'homéostasie lipidique cellulaire est essentiel à la compréhension de nombreux mécanismes pathophysiologiques.

Structure cristallographique d'Osh4p lié au PI(4)P.

Le réticulum endoplasmique (RE) est le lieu principal de la synthèse des lipides. Les lipides nouvellement fabriqués sont ensuite transportés vers d'autres compartiments subcellulaires (appareil de Golgi, membrane plasmique (MP), noyau, etc.) par des transporteurs dédiés, notamment par les membres de la famille de protéines Osh/ORP. En étroite collaboration avec l'équipe de Guillaume Drin, nous avons découvert que Osh4p et Osh6p transportent respectivement le stérol et la phosphatidylsérine du RE vers leur site d'action en les échangeant avec du phosphatidylinositol-4-phosphate [PI(4)P]. Comme le PI(4)P est proéminent dans le trans-Golgi et la MP mais absent du RE, nous avons proposé un mécanisme général par lequel les protéines Osh/ORP utilisent ce déséquilibre pour transporter les lipides vectoriellement entre les organelles. En effet, nos analyses structurales et de séquences suggèrent que toutes les protéines ORP/Osh lient PI(4)P qui peut s'échanger avec un second lipide, spécifique de chaque membre de la famille. Notre travail actuel vise à répondre à des questions clés concernant la portée générale de ce mécanisme et la nature des lipides reconnus par d'autres protéines Osh/ORP.

Principaux Collaborateurs : G. Drin (IPMC Valbonne Sophia-Antipolis), A. Copic (IJM Paris)

Références : de Saint-Jean et al., J. Cell Biol., 2011 ; Moser von Filseck et al., Science, 2015