La structure du complexe de signalisation du récepteur V2 de l'hormone antidiurétique arginine-vasopressine résolue par cryo-microscopie électronique

AVP-V2R-Gs

L'arginine vasopressine (AVP) est l'hormone antidiurétique qui régule une fonction vitale de notre organisme, l'équilibre hydrique. Elle agit au niveau du rein, plus précisément à la membrane plasmique des cellules principales du tubule collecteur, segment distal du néphron. C'est par son interaction avec le récepteur V2 (V2R), protéine membranaire de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs), que cette hormone peptidique active une voie de signalisation cellulaire qui conduit à une relocalisation des canaux à eau, les aquaporines, et donc à la réabsorption de l'eau de l'urine vers le sang. Le couplage du récepteur V2 à la protéine Gs constitue une étape clé de cette voie de signalisation.

L'équipe Biologie Structurale Multi-Echelle en collaboration avec l'équipe de Bernard Mouillac et Sébastien Granier de l'IGF, a déterminé la structure du complexe de signalisation V2R : AVP : Gs par cryo-microscopie électronique en particule isolées en combinant la carte de densité électronique obtenue avec des données de RMN (résonance magnétique nucléaire) déterminées par Hélène Déméné (Equipe « Structure et Dynamique d'assemblages Membranaires », CBS) et des approches computationnelles de dynamique moléculaire développées par Nicolas Floquet à l'Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM).

Cette étude révèle la dynamique extrêmement forte du complexe V2R : AVP : Gs puisque que trois états conformationnels ont été observés reflétant des modes d'interaction de l'AVP et de la protéine Gs différents. Ces structures permettent de comprendre en quoi certaines mutations induisent deux maladies génétiques, le diabète insipide néphrogénique congénital et le syndrome néphrogénique d'antidiurèse inappropriée.

Cette étude ouvre la voie au développement de nouvelles molécules thérapeutiques pour activer ou bloquer le récepteur V2. Cette perspective de recherche est cruciale vis-à-vis de maladies difficiles à gérer et accablantes pour les patients.

Accès article : https://advances.sciencemag.org/content/7/21/eabg5628

Cryo-electron microscopy structure of the antidiuretic hormone arginine-vasopressin V2 receptor signaling complex.
J. Bous, H. Orcel, N. Floquet, C. Leyrat, J. Lai-Kee-Him, G. Gaibelet, A. Ancelin, J. Saint-Paul, S. Trapani, M. Louet, R. Sounier, H. Déméné, S. Granier*, P. Bron*, B. Mouillac*. Science Advances, 7, eabg5628 (2021).

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