Les récepteurs nucléaires, transducteurs de signaux endogènes et environnementaux

Thème 2 : Les Récepteurs Nucléaires, Cibles des Polluants Environnementaux

V. Delfosse, W. Bourguet

De nombreux produits chimiques disséminés dans l'environnement se lient aux récepteurs nucléaires et activent ou inhibent leur action d'une manière inappropriée. Désignés sous le nom de perturbateurs endocriniens (PE), ces composés causent un large éventail de problèmes développementaux, de reproduction, neurologiques ou métaboliques. Le but de ce projet est de fournir des informations mécanistiques sur l'action perturbatrice endocrinienne des polluants environnementaux.

 

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Structure du récepteur PXR lié au contraceptif éthinylestradiol et au pesticide trans-nonachlor.

 

Le groupe de molécules agissant comme PE est très hétérogène et comprend des composés qui sont souvent éloignés des ligands endogènes en termes de taille ou de structure chimique. Ce groupe contient des substances aussi chimiquement différentes que les bisphénols, les phtalates, les parabènes, les dioxines, les alkylphénols, les organoétains, les benzophénones ou les composés naturels tels que la génistéine (phytoestrogène). Cette grande diversité structurale rend l'interaction des PE avec leurs cibles biologiques mal comprise et difficilement prévisible. Notre analyse corrélative de données structurales, biophysiques, cellulaires et sur l'animal permet de mettre en évidence une variété de mécanismes d'action parfois imprévisibles. La caractérisation des interactions entre les récepteurs nucléaires et les composés environnementaux aux niveaux structural et fonctionnel est importante pour l'évaluation de l'activité hormonale délétère d'un grand nombre de produits chimiques, la conception rationnelle de substituts plus sûrs et le développement de méthodes de criblage in silico plus robustes.

 

Principaux collaborateurs : P. Balaguer (IRCM Montpellier), B. Demeneix (MNHN Paris), V. Laudet (OOB Banyuls/Mer)

Références : Delfosse et al., Nat Commun., 2015 ; Delfosse et al., PNAS, 2012 ; le Maire et al., EMBO Rep., 2009

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