Les récepteurs nucléaires, transducteurs de signaux endogènes et environnementaux

Thème 1 : Récepteurs Nucléaires, Ligands et Corégulateurs

A. le Maire, P. Germain, W. Bourguet

La régulation précise de l'expression génique nécessite l'activation et la répression de la transcription de l'ADN. Un certain nombre de maladies, y compris certains cancers, proviennent d'une répression dysfonctionnelle. L'objectif global de ce projet est d'obtenir des informations sur les mécanismes généraux régissant la (dé)régulation de la répression génique par les récepteurs nucléaires.

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Association et dissociation des coregulateurs de RAR après liaison du ligand (CoA, coactivateur ; CoR, corépresseur).

 

Certains récepteurs nucléaires, y compris ceux de l'acide rétinoïque (RAR) et de l'hormone thyroïdienne (TR) agissent comme des répresseurs transcriptionnels en recrutant des complexes corépresseurs sur leurs gènes cibles. Cependant, le rôle précis de l'inactivation des gènes reste encore mal compris par rapport à celui de leur activation, et plusieurs maladies (par exemple la leucémie promyélocytaire aiguë et les carcinomes rénaux) ont pour origine des interactions aberrantes entre des formes modifiées de récepteurs nucléaires et de corépresseurs. Les objectifs de ce projet sont (i) de révéler les mécanismes de la répression transcriptionnelle médiée par RAR et TR (sauvages et mutants), (ii) de déchiffrer comment cette activité de silencing peut être modulée par des ligands naturels et pharmacologiques, et (iii) fournir des outils moléculaires pour étudier l'importance de cette répression dans les processus physiologiques, développementaux et pathologiques. La force de notre projet réside dans la synergie qui émerge de la combinaison d'approches biophysiques, structurales, cellulaires, génomiques et in vivo.

Principaux collaborateurs : G. Benoit (ENS Lyon), F. Flamant (IGFL Lyon), N. Ghyselinck (IGBMC Illkirch), P. Veber (LBBE Lyon), M. Privalsky (UC Davis USA), AC. Figueira (CNPEM Brasil), A. Yunes (Boldrini Brasil).

Références : le Maire et al., Nat. Struct. Mol. Biol., 2010 ; Germain et al., Chem. Biol., 2009 ; Nadendla et al., Plos One, 2015 ; Sharman et al., NAR, 2011

Thème 2 : Les Récepteurs Nucléaires, Cibles des Polluants Environnementaux

V. Delfosse, W. Bourguet

De nombreux produits chimiques disséminés dans l'environnement se lient aux récepteurs nucléaires et activent ou inhibent leur action d'une manière inappropriée. Désignés sous le nom de perturbateurs endocriniens (PE), ces composés causent un large éventail de problèmes développementaux, de reproduction, neurologiques ou métaboliques. Le but de ce projet est de fournir des informations mécanistiques sur l'action perturbatrice endocrinienne des polluants environnementaux.

 

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Structure du récepteur PXR lié au contraceptif éthinylestradiol et au pesticide trans-nonachlor.

 

Le groupe de molécules agissant comme PE est très hétérogène et comprend des composés qui sont souvent éloignés des ligands endogènes en termes de taille ou de structure chimique. Ce groupe contient des substances aussi chimiquement différentes que les bisphénols, les phtalates, les parabènes, les dioxines, les alkylphénols, les organoétains, les benzophénones ou les composés naturels tels que la génistéine (phytoestrogène). Cette grande diversité structurale rend l'interaction des PE avec leurs cibles biologiques mal comprise et difficilement prévisible. Notre analyse corrélative de données structurales, biophysiques, cellulaires et sur l'animal permet de mettre en évidence une variété de mécanismes d'action parfois imprévisibles. La caractérisation des interactions entre les récepteurs nucléaires et les composés environnementaux aux niveaux structural et fonctionnel est importante pour l'évaluation de l'activité hormonale délétère d'un grand nombre de produits chimiques, la conception rationnelle de substituts plus sûrs et le développement de méthodes de criblage in silico plus robustes.

 

Principaux collaborateurs : P. Balaguer (IRCM Montpellier), B. Demeneix (MNHN Paris), V. Laudet (OOB Banyuls/Mer)

Références : Delfosse et al., Nat Commun., 2015 ; Delfosse et al., PNAS, 2012 ; le Maire et al., EMBO Rep., 2009

Thème 3 : Transport des Lipides par les Protéines Osh/ORP

V. Delfosse, W. Bourguet

Les lipides, un groupe de plus de 1000 sous-espèces, jouent des rôles critiques dans de nombreuses fonctions cellulaires en tant que précurseurs d'un certain nombre de ligands de récepteurs nucléaires ou en tant que composants clés des membranes cellulaires. Le décryptage de l'origine de l'homéostasie lipidique cellulaire est essentiel à la compréhension de nombreux mécanismes pathophysiologiques.

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Structure cristallographique d'Osh4p lié au PI(4)P.

 

Le réticulum endoplasmique (RE) est le lieu principal de la synthèse des lipides. Les lipides nouvellement fabriqués sont ensuite transportés vers d'autres compartiments subcellulaires (appareil de Golgi, membrane plasmique (MP), noyau, etc.) par des transporteurs dédiés, notamment par les membres de la famille de protéines Osh/ORP. En étroite collaboration avec l'équipe de Guillaume Drin, nous avons découvert que Osh4p et Osh6p transportent respectivement le stérol et la phosphatidylsérine du RE vers leur site d'action en les échangeant avec du phosphatidylinositol-4-phosphate [PI(4)P]. Comme le PI(4)P est proéminent dans le trans-Golgi et la MP mais absent du RE, nous avons proposé un mécanisme général par lequel les protéines Osh/ORP utilisent ce déséquilibre pour transporter les lipides vectoriellement entre les organelles. En effet, nos analyses structurales et de séquences suggèrent que toutes les protéines ORP/Osh lient PI(4)P qui peut s'échanger avec un second lipide, spécifique de chaque membre de la famille. Notre travail actuel vise à répondre à des questions clés concernant la portée générale de ce mécanisme et la nature des lipides reconnus par d'autres protéines Osh/ORP.

 

Principaux Collaborateurs : G. Drin (IPMC Valbonne Sophia-Antipolis), A. Copic (IJM Paris)

Réferences : de Saint-Jean et al., J. Cell Biol., 2011 ; Moser von Filseck et al., Science, 2015

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