Structure, dynamique et fonction des biomolécules par RMN

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Bioinformatique et chémoinformatique structurale

G. Labesse, J-L. Pons, J. Gracy, V. Moreau, R. Salgado Ferreira, M. Schneider


La bioinformatique structurale vise à analyser et à prédire la structure des protéines à partir de séquences. Nous développons des outils afin d'améliorer la rapidité et la qualité des modèles théoriques que l'on peut construire. En outre, nous mettons en œuvre une interface intégrée reliant la modélisation de la structure des protéines et le criblage des ligands.

 

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3D visualization and sequence editing using VITO for modeling distantly related proteins

 

La reconnaissance des repliements s'est avérée très efficace pour détecter des similitudes même faibles (15-25% d'identité de séquences). Néanmoins, l'alignement et la construction de modèles corrects à partir de structures faiblement homologues nécessitent encore une expertise et un travail importants. La mise en œuvre de nouvelles approches de raffinement est nécessaire. Parallèlement, l'amarrage comparatif a montré une robustesse inattendue même à un faible niveau de conservation de séquence, ce qui a permis certaines annotations fonctionnelles. Nous concentrons maintenant notre développement méthodologique sur l'amélioration de l'ancrage des ligands par l'exploration de conformations multiples.

 

Collaborations : P. Tuffery (Paris Diderot, Paris)
References : Pons & Labesse, NAR, 2009 ; Martin et al., NAR, 2006

 

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Présentation

Chef d'équipe Gilles Labesse

 

Concevoir de nouveaux médicaments reste très difficile. Le groupe développe une approche intégrée pour une conception plus rapide des médicaments utilisant la biophysique structurale, la bioinformatique et la chimie. Les techniques correspondantes sont mises en œuvre dans une nouvelle plate-forme de criblage structural.

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Criblage et conception de médicaments bio-inspirés

J.-F. Guichou, M. Gelin, G. Labesse, R.Rahimova


Le groupe développe des méthodes de conception de médicaments à base de fragments en utilisant la cristallographie aux rayons X, la biophysique, la chimio-informatique et la chimie douce / biocompatible pour des applications thérapeutiques en virologie, oncologie et maladies infectieuses.

 

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Concevoir de nouveaux médicaments reste très difficile et complexe avec un échec potentiel à chaque étape. Le groupe développe une approche intégrée pour une conception plus rapide et plus rationnelle des médicaments. Sur la base de notre expertise dans le criblage de ligands par cristallographie aux rayons X, nous avons établi une plate-forme entièrement robotisée pour la cristallisation, l'étude de la croissance cristalline et la diffraction dans des plaques à 96 puits. Cette configuration est utilisée pour le criblage de fragments ou de composés plus complexes générés par une chimie douce et/ou biocompatible. Le groupe a également développé un traitement entièrement automatique pour la résolution de la petite molécule complexe-protéine (~ 150 structures par mois). Combinant toutes les informations structurales et la caractérisation biophysique (TSA, ITC, ...), le groupe conçoit de nouveaux composés thérapeutiques testés au travers de collaborations pour leurs effets biologiques.


Collaborations: S. Pochet (I. Pasteur). I. Krimm (CNRS), JM. Pawlotsky (Hôpital Henri-Mondor). S. Roche (CNRS), P. Santa Barbara (INSERM), M. McGee (Dublin).
Références: Gelin et al., Structure, 2012. Gelin et al., Acta Cryst D, 2015. Sagnol et al., NAR, 2015. Ahmed-Belkacem et al., Nat. Comm., 2016.

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