La structure de l'exon-1 de la huntingtine pathogène définit les bases de sa propension à l'agrégation

Lien vers la publication: https://www.nature.com/articles/s41594-023-00920-0

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative mortelle causée par une expansion des codons CAG dans le premier exon du gène HTT qui, après traduction, donne une un fragment poly-glutamine (poly-Q) étendu dans la région N-terminale de la protéine huntingtine (httex1). Seules les personnes ayant plus de 35 glutamines consécutives dans cette region développent la MH. Les changements structurels qui interviennent dans la protéine httex1 lorsque sa longueur dépasse ce seuil pathologique restent mal connus, ce qui empêche de comprendre les bases structurelles de la pathologie. L'étude structurale à haute résolution de httex1 a été considérée comme impossible en raison de sa flexibilité intrinsèque, qui empêche l'utilisation de la cristallographie aux rayons X et de la cryo-microscopie électronique, et du fort biais de composition qui entrave l'utilisation des approches de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) traditionnelles. Au cours des dernières années, notre groupe a développé des approches de biologie chimique pour incorporer des acides aminés marqués isotopiquement dans les protéines de manière spécifique, ce qui permet d'étudier par RMN à haute résolution des protéines hautement répétitives, telles que httex1.

L'application systématique du marquage isotopique spécifique a permis la caractérisation structurelle par RMN des fragments poly-Q pour des versions pathogéniques (Q46 et Q66) de httex1. Ces données RMN ont été intégrées avec la diffusion de rayons-X a petits angles (SAXS) et méthodes computationnels, afin de dériver des modèles d'ensemble et de définir les règles régissant la structure du poly-Q. Notre analyse révèle que le poly-Q adopte de longues conformations α-hélicoïdales propagées et stabilisées par des liaisons hydrogène entre la chaîne latérale de la glutamine et le squelette, et met en évidence l'importance des régions flanquantes dans la définition de cette structure. D'un point de vue biomédical, nous montrons que la stabilité α-hélique est une signature plus forte que le nombre de glutamines pour définir la cinétique d'agrégation, à la fois in vitro et dans les cellules, et la structure des fibres qui en résultent. Nos observations fournissent une perspective structurelle de la pathogénicité de la httex1 élargie et ouvrent la voie à une compréhension plus approfondie des maladies liées à la poly-Q.

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Combiner les mesures mécaniques et de superrésolution pour révéler la plasticité des pores nucléaires

 

Les pores nucléaires (NPC) sont les seules passerelles entre le noyau et le cytoplasme dans les cellules eucaryotes, facilitant le transport de biomolecules de taille allant de quelques nm à plusieurs centaines de nanomètres. Cette versatilité implique une importante plasticité structurale. Ici, en combinant la microscopie à force atomique (AFM) et la microscopie de localisation de molecules uniques (SMLM), un groupe dirigé par Christine Doucet et Pierre Emmanuel Milhiet de l'équipe IBM a révélé que le panier intranucléaire des pores est très flexible et explore un vaste paysage conformationnel : à partir de sa forme canonique en panier, il peut se retrouver à l'interieur du canal du pore central. Ces travaux montrent comment cette structure peut s'adapter, et permettre à des biomolécules de taille et morphologie diverses faire la navette au travers des pores nucléaires.

 

Publication

Structure and mechanics of the human nuclear pore complex basket using correlative AFM-fluorescence superresolution microscopy
Vial et al., Nanoscale, 15, 5756-5770 (2023)
https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2023/NR/D2NR06034E

 

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Imagerie dynamique à plusieurs échelles révèle que les comportements de mobilité coopérative favorisent une prédation efficace chez les bactéries

 

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Superposition des trajectoires de bactéries Myxococcus xanthus
pendant l'invasion d’une colonie de Escherichia coli.

 

Lien publication:
Rombouts, S., Mas, A., Le Gall, A. Fiche, J.B., Mignot, T., Nollmann, M.. Multi-scale dynamic imaging reveals that cooperative motility behaviors promote efficient predation in bacteria. Nat Commun 14, 5588 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-41193-x

 

Vidéo: “Synchronized synergy: collective movement in Myxococcus xanthus”
https://www.wibbitz.com/watch/b603898e8c7d54592955b58828cb8d349/?cl=#5c6168&cl4=%2315324e&lg=8132e369779d4f878702ab25f531c8cf&type=produced

 

Résumé
De nombreuses espèces, telles que les bancs de poissons ou les vols d'oiseaux, dépendent du mouvement collectif pour se nourrir, chasser ou échapper aux prédateurs. De la même manière, Myxococcus xanthus se nourrit et se déplace collectivement pour chasser et se nourrir d'autres espèces bactériennes. Ces activités nécessitent deux appareils de mobilité distinctes permettant le déplacement aventureux (A) et social (S), cependant, quand et comment ces mécanismes sont utilisés est resté mystérieux. Ici, nous abordons cette question de longue date en appliquant un suivi sémantique à plusieurs échelles des cellules pendant la prédation. Nous montrons que : (1) les chasseurs et les essaims peuvent être composés de cellules A et S mobiles, les cellules individuelles échangeant fréquemment entre ces groupes ; (2) la mobilité A est essentielle pour assurer le mouvement directionnel à la fois des chasseurs et des essaims ; (3) l'action combinée des cellules mobiles A et S au sein des essaims conduit à une augmentation de l'efficacité de la prédation. Ces résultats remettent en question l'idée que les mobilités A et S sont exclusives aux chasseurs et aux essaims, et montrent que ces machines agissent de manière synergique pour améliorer l'efficacité de la prédation.

Le motif de phosphorylation dicte la conformation du domaine C-terminal du GPCR et module son interaction avec l'arrestine

 Lien vers la publication :
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0969212623002897?dgcid=author

Les voies de signalisation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) dépendant de l'arrestine est régulé par l'état de phosphorylation du domaine C-terminal du RCPG, mais les bases moléculaires de l'interaction arrestine-récepteur ne sont pas totalement éclaircies. Dans cette étude, nous avons exploré l’impact de la phosphorylation sur la conformation de la région C-terminale de trois RCPG de type rhodopsine (V2R, GHSR et β2AR). En utilisant des modèles phosphomimétiques, l’équipe de Nathalie Sibille, en collaboration avec l’équipe de Jean-Louis Banères (IBMM), a identifié des éléments de structure secondaire préformés, ou des motifs linéaires courts (SLiMs), qui subissent des transitions conformationnelles spécifiques lors de la phosphorylation. Il est important de noter que de telles transitions conformationnelles ont lieu dans la région interagissant avec l'arrestine-2. Ainsi, nos résultats suggèrent un modèle dans lequel la structuration dépendante de la phosphorylation des régions C-terminales des RCPGs modulerait la liaison à l'arrestine et, par conséquent la signalisation des voies dépendantes de l'arrestine. Il s'agit là d'un éclairage inédit apporté à la signalisation des RCPG dépendante de l'arrestine, processus central à la communication cellulaire.

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Le prix « Impulscience » attribué à Ashley Nord

Le programme Impulscience® a pour ambition de récompenser et d’accompagner des chercheuses et chercheurs d’excellence en France, et de renforcer l’attractivité de la France comme lieu de recherche pour y conserver ses talents et en attirer d’autres. Il répond à deux impératifs : préserver la liberté d’innovation des chercheurs et les soutenir dans la durée.
Ashley Nord, chercheuse en biophysique CNRS dans l’équipe « Physique et mécanique des systèmes biologiques » au Centre de biologie structurale fait partie des 7 lauréats cette année. En étudiant la formation des biofilms bactériens à travers le prisme de la physique, elle vise à bouleverser radicalement tout ce que l’on connaissait jusqu’à présent à leur sujet.

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