Des interactions rares mais très spécifiques façonnent la structure de l'ADN

L'organisation de l'ADN dans l'espace tridimensionnel du noyau cellulaire détermine la régulation de la plupart des activités cellulaires. Depuis quelques années, un nouveau niveau d'organisation a été découvert et son rôle dans différentes pathologies a confirmé son importance critique. Ce niveau d'organisation découle de l'interaction préférentielle entre certaines parties de l'ADN et de l'exclusion des autres. Les mécanismes qui régissent l'assemblage de ces structures étaient encore peu compris.

Dans cet étude nous avons marqué des dizaines de régions spécifiques de l'ADN et quantifié leur fréquence d'interaction en utilisant la microscopie tridimensionnelle de super-résolution. Nous avons étudié des centaines de cellules embryonnaires de drosophile dans différents états de développement et constaté que la fréquence de chacun de ces contacts change en fonction du type de cellule et de son état métabolique. Suite à ce résultat, nous avons évalué si ces changements dans la fréquence d'interaction se reflétaient à une plus grande échelle d'organisation de l'ADN en étiquetant des marqueurs épigénétiques d'ADN actif et inactif avec des molécules fluorescentes.

En analysant des molécules uniques, nous avons mis en évidence que l'ADN forme des nano-compartiments de caractéristiques distinctes selon que la chromatine est active ou inactive et que le nombre et la taille de ces compartiments changent entre différents types cellulaires. Ces résultats confirment la relation étroite entre les différents niveaux d'organisation de l'ADN. Ils montrent que la régulation de la fréquence d'interaction entre régions spécifiques joue un rôle clé dans l'organisation de la chromatine à plusieurs échelles. D'autres études pourraient révéler comment des modifications de ces interactions pourraient créer des manifestations pathologiques dans la cellule et affecter également le développement d'un organisme complet au cours de l'embryogenèse.

Ces travaux ont été récemment mis en valeur dans une revue dans Nature Communications (Nature Communications, doi:10.1038/s41467-017-01962-x).

Le CBS fête ses 25 ans !

Le CBS célèbrera le vingt-cinquième anniversaire de sa création les 24 et 25 Mai 2018. Les recherches qui y sont menées depuis 25 ans seront évoquées au travers de présentations de scientifiques de renom international, de collaborateurs et d'anciens membres du CBS, ainsi que par des interventions flashs de doctorants et post-doctorants. Au cours de la première demi-journée sera aussi rendu un hommage à Michel Kochoyan, ancien Directeur du CBS.

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Les dessous de "l'effet cocktail" des perturbateurs endocriniens révélés

Des substances chimiques, qui prises isolément, sont sans danger pour l'Homme, peuvent devenir nocives lorsqu'elles sont mélangées. L'équipe de William Bourguet au Centre de Biochimie Structurale (Inserm/CNRS/Université de Montpellier), associée à des équipes de l'Institut de recherche en cancérologie (IRCM) et de l'Institut de génomique fonctionnelle (IGF) de Montpellier a élucidé in vitro un mécanisme moléculaire qui pourrait contribuer à ce phénomène connu sous le nom « d'effet cocktail ».

Nouvelle publication: "Synergistic activation of human pregnane X receptor by binary cocktails of pharmaceutical and environmental compounds"
Auteurs: Delfosse V, Dendele B, Huet T, Grimaldi M, Boulahtouf A, Gerbal-Chaloin S, Beucher B, Roecklin D, Muller C, Rahmani R, Cavaillès V, Daujat-Chavanieu M, Vivat V, Pascussi JM, Balaguer P, Bourguet W.
Journal: Nat Communication 2015 Sep 3;6:8089.


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A Three-protein Charge Zipper Stabilizes a Complex Modulating Bacterial Gene Silencing

La résistance aux antibiotiques et l'apparition de nouvelles souches bactériennes virulentes constituent une menace majeure pour la santé humaine.
Ce problème est aggravé par le transfert de gènes de résistance et de virulence entre les bactéries (ou transfert de gène horizontal). Dans ce contexte, une connaissance approfondie des mécanismes permettant aux bactéries de tolérer l'acquisition d'ADN étranger fait défaut et pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies pour lutter contre les maladies infectieuses. Nous décrivons ici un modèle structurel pour le complexe entre HHA et H-NS, des protéines qui réprime de manière sélective les gènes acquis par transfert horizontal dans les entérobactéries. Nous avons identifié une "glissière de charges" (ou "charge zipper"), formée par l'entrecroisement des résidus provenant de trois protéines, et qui stabilise le complexe. Les glissières de charge sont généralement responsables de la sélectivité dans les complexes protéiques électrostatiques.

Ces travaux pourraient permettre une meilleure compréhension de la sélectivité de repression génique et peuvent aider à lutter contre les résistance aux antibiotiques.

Nouvelle publication: "A Three-protein Charge Zipper Stabilizes a Complex Modulating Bacterial Gene Silencing"
Auteurs: Tiago N. Cordeiro, Jesús García, Pau Bernadó, Oscar Millet et Miquel Pons
Journal: Biol Chem. 2015 Aug 28;290(35):21200-12
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Le récepteur de la morphine dans tous ses états

Une collaboration étroite entre l'équipe de Sébastien Granier (IGF) de Montpellier, Hélène Déméné (CBS, de l'équipe « RMN, Structure, Dynamique et Fonction des Biomolécules par RMN ») et l'équipe du Pr. Brian Kobilka de l'Université de Stanford, lauréat du prix Nobel de chimie en 2012, a permis de décrypter les mécanismes moléculaires de l'activation du récepteur de la morphine, appelé aussi récepteur mu opioïde (µOR) en utilisant des méthodes de pointes de biologie structurale associant la cristallographie aux rayons X et la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). Le récepteur de la morphine est une protéine membranaire de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) dont le mécanisme de fonctionnement est très peu connu. Ce manque de connaissance est notamment dû aux difficultés que rencontrent les chercheurs pour étudier ces protéines membranaires par des approches de biologie structurale. Cette étude a ainsi fait l'objet d'une publication dans la revue scientifique Nature (Sounier et al., Nature, 524(7565):375-8 -doi: 10.1038/nature14680).

L'étude RMN révèle comment la fixation d'un ligand qui mime la morphine (agoniste) induit des changements d'états conformationnels du µOR d'un état inactif vers un état actif le seul capable de conduire à la transduction du signal intracellulaire via l'activation des protéines de signalisations comme les protéines G. L'étude démontre aussi que cet état actif ne peut être atteint que si l'agoniste et la protéine G sont liés simultanément au récepteur. Cette propriété n'avait été précédemment observée que sur un seul des 800 membres qui composent la famille des RCPG. Ainsi, l'étude révèle comment le signal d'activation se propage à travers les différents domaines du récepteur et propose que ce processus joue un rôle clé dans la transduction du signal. De manière générale, ces données lèvent le voile sur le processus peu connu d'activation des RCPG et de sa dynamique.

Nouvelle publication: "Propagation of conformational changes during μ-opioid receptor activation"
Auteurs: Sounier R, Mas C, Steyaert J, Laeremans T, Manglik A, Huang W, Kobilka BK, Déméné H, Granier S.
Journal: Nature. 2015 Aug 20;524(7565):375-8. doi: 10.1038/nature14680.
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