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Bioinformatique et chémoinformatique structurale

G. Labesse, J-L. Pons, J. Gracy, V. Moreau, R. Salgado Ferreira, M. Schneider


La bioinformatique structurale vise à analyser et à prédire la structure des protéines à partir de séquences. Nous développons des outils afin d'améliorer la rapidité et la qualité des modèles théoriques que l'on peut construire. En outre, nous mettons en œuvre une interface intégrée reliant la modélisation de la structure des protéines et le criblage des ligands.

 

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3D visualization and sequence editing using VITO for modeling distantly related proteins

 

La reconnaissance des repliements s'est avérée très efficace pour détecter des similitudes même faibles (15-25% d'identité de séquences). Néanmoins, l'alignement et la construction de modèles corrects à partir de structures faiblement homologues nécessitent encore une expertise et un travail importants. La mise en œuvre de nouvelles approches de raffinement est nécessaire. Parallèlement, l'amarrage comparatif a montré une robustesse inattendue même à un faible niveau de conservation de séquence, ce qui a permis certaines annotations fonctionnelles. Nous concentrons maintenant notre développement méthodologique sur l'amélioration de l'ancrage des ligands par l'exploration de conformations multiples.

 

Collaborations : P. Tuffery (Paris Diderot, Paris)
References : Pons & Labesse, NAR, 2009 ; Martin et al., NAR, 2006

 

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Criblage et conception de médicaments bio-inspirés

J.-F. Guichou, M. Gelin, G. Labesse, R.Rahimova


Le groupe développe des méthodes de conception de médicaments à base de fragments en utilisant la cristallographie aux rayons X, la biophysique, la chimio-informatique et la chimie douce / biocompatible pour des applications thérapeutiques en virologie, oncologie et maladies infectieuses.

 

teamA7 fig2

 

Concevoir de nouveaux médicaments reste très difficile et complexe avec un échec potentiel à chaque étape. Le groupe développe une approche intégrée pour une conception plus rapide et plus rationnelle des médicaments. Sur la base de notre expertise dans le criblage de ligands par cristallographie aux rayons X, nous avons établi une plate-forme entièrement robotisée pour la cristallisation, l'étude de la croissance cristalline et la diffraction dans des plaques à 96 puits. Cette configuration est utilisée pour le criblage de fragments ou de composés plus complexes générés par une chimie douce et/ou biocompatible. Le groupe a également développé un traitement entièrement automatique pour la résolution de la petite molécule complexe-protéine (~ 150 structures par mois). Combinant toutes les informations structurales et la caractérisation biophysique (TSA, ITC, ...), le groupe conçoit de nouveaux composés thérapeutiques testés au travers de collaborations pour leurs effets biologiques.


Collaborations: S. Pochet (I. Pasteur). I. Krimm (CNRS), JM. Pawlotsky (Hôpital Henri-Mondor). S. Roche (CNRS), P. Santa Barbara (INSERM), M. McGee (Dublin).
Références: Gelin et al., Structure, 2012. Gelin et al., Acta Cryst D, 2015. Sagnol et al., NAR, 2015. Ahmed-Belkacem et al., Nat. Comm., 2016.

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Enzymologie fine et caractérisation de cible

C. Lionne, M. Gelin, G. Labesse


Le but du groupe est d'aider à la conception de médicaments efficaces et spécifiques en étudiant les voies de réactions enzymatiques et les interactions médicament-cible par le biais de l'enzymologie fine, de la caractérisation biophysique et des approches thermodynamiques.

 

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Des médicaments efficaces et spécifiques dirigés contre les enzymes sont beaucoup plus faciles à concevoir avec une compréhension profonde du fonctionnement des protéines, et surtout des états dans lesquels elles passent le plus clair de leur temps. Des techniques de cinétique transitoire (stopped-flow, quench-flow, cryoenzymologie) sont couramment utilisées pour mesurer la cinétique protéine-ligand (kon, koff), pour identifier la voie de réaction et les étapes limitant la vitesse, ainsi que pour caractériser les effets des inhibiteurs. En outre, d'autres techniques biophysiques sont utilisées pour caractériser les interactions médicament-cible: enzymologie classique à l'état d'équilibre, calorimétrie par titrage isotherme, décalage thermique, amarrage moléculaire et cristallographie aux rayons X. Des inhibiteurs optimisés sont conçus et leurs effets biologiques testés (en collaboration sur des modèles cellulaires et animaux). Le groupe concentre ses recherches sur de nouvelles cibles travaillant sur les nucléotides pour la conception de thérapies innovantes anti-infectieuses ou anticancéreuses.


Collaborations: S. Pochet (I. Pasteur), P.A. Kaminsli (I. Pasteur), O. Dussurget (I. Pasteur), L. Chaloin (CNRS), R. Candau (UM), E. Serpersu (Univ. Tennessee), S. Kunzelmann (Crick Inst.).
Références: Leban et al. Biochim Biophys Acta 2017; Kaplan et al. Biochim Biophys Acta 2016; Marton et al. J Med Chem 2015; Py et al. J Physiol 2015, Gráczer et al. FEBS J 2013; Labesse et al. Structure 2013.

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