Présentation

Responsable d'équipe: William Bourguet

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Les récepteurs nucléaires sont des régulateurs essentiels de l'expression génétique chez l'Homme. Leurs fonctions biologiques dépendent de leur capacité à lier d'autres molécules telles que des ligands (hormones, vitamines, etc.), l'ADN et des protéines corégulatrices. Ils sont également les principales cibles de nombreux perturbateurs endocriniens environnementaux qui miment l'action des ligands endogènes et provoquent un large éventail de maladies. Un intérêt majeur du groupe est de parvenir à une compréhension détaillée des mécanismes impliqués dans la (dé)régulation de la signalisation des récepteurs nucléaires.

 

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Thème 1 : Récepteurs Nucléaires, Ligands et Corégulateurs

A. le Maire, P. Germain, W. Bourguet

La régulation précise de l'expression génique nécessite l'activation et la répression de la transcription de l'ADN. Un certain nombre de maladies, y compris certains cancers, proviennent d'une répression dysfonctionnelle. L'objectif global de ce projet est d'obtenir des informations sur les mécanismes généraux régissant la (dé)régulation de la répression génique par les récepteurs nucléaires.

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Association et dissociation des coregulateurs de RAR après liaison du ligand (CoA, coactivateur ; CoR, corépresseur).

 

Certains récepteurs nucléaires, y compris ceux de l'acide rétinoïque (RAR) et de l'hormone thyroïdienne (TR) agissent comme des répresseurs transcriptionnels en recrutant des complexes corépresseurs sur leurs gènes cibles. Cependant, le rôle précis de l'inactivation des gènes reste encore mal compris par rapport à celui de leur activation, et plusieurs maladies (par exemple la leucémie promyélocytaire aiguë et les carcinomes rénaux) ont pour origine des interactions aberrantes entre des formes modifiées de récepteurs nucléaires et de corépresseurs. Les objectifs de ce projet sont (i) de révéler les mécanismes de la répression transcriptionnelle médiée par RAR et TR (sauvages et mutants), (ii) de déchiffrer comment cette activité de silencing peut être modulée par des ligands naturels et pharmacologiques, et (iii) fournir des outils moléculaires pour étudier l'importance de cette répression dans les processus physiologiques, développementaux et pathologiques. La force de notre projet réside dans la synergie qui émerge de la combinaison d'approches biophysiques, structurales, cellulaires, génomiques et in vivo.

Principaux collaborateurs : G. Benoit (ENS Lyon), F. Flamant (IGFL Lyon), N. Ghyselinck (IGBMC Illkirch), P. Veber (LBBE Lyon), M. Privalsky (UC Davis USA), AC. Figueira (CNPEM Brasil), A. Yunes (Boldrini Brasil).

Références : le Maire et al., Nat. Struct. Mol. Biol., 2010 ; Germain et al., Chem. Biol., 2009 ; Nadendla et al., Plos One, 2015 ; Sharman et al., NAR, 2011

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Thème 2 : Les Récepteurs Nucléaires, Cibles des Polluants Environnementaux

V. Delfosse, W. Bourguet

De nombreux produits chimiques disséminés dans l'environnement se lient aux récepteurs nucléaires et activent ou inhibent leur action d'une manière inappropriée. Désignés sous le nom de perturbateurs endocriniens (PE), ces composés causent un large éventail de problèmes développementaux, de reproduction, neurologiques ou métaboliques. Le but de ce projet est de fournir des informations mécanistiques sur l'action perturbatrice endocrinienne des polluants environnementaux.

 

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Structure du récepteur PXR lié au contraceptif éthinylestradiol et au pesticide trans-nonachlor.

 

Le groupe de molécules agissant comme PE est très hétérogène et comprend des composés qui sont souvent éloignés des ligands endogènes en termes de taille ou de structure chimique. Ce groupe contient des substances aussi chimiquement différentes que les bisphénols, les phtalates, les parabènes, les dioxines, les alkylphénols, les organoétains, les benzophénones ou les composés naturels tels que la génistéine (phytoestrogène). Cette grande diversité structurale rend l'interaction des PE avec leurs cibles biologiques mal comprise et difficilement prévisible. Notre analyse corrélative de données structurales, biophysiques, cellulaires et sur l'animal permet de mettre en évidence une variété de mécanismes d'action parfois imprévisibles. La caractérisation des interactions entre les récepteurs nucléaires et les composés environnementaux aux niveaux structural et fonctionnel est importante pour l'évaluation de l'activité hormonale délétère d'un grand nombre de produits chimiques, la conception rationnelle de substituts plus sûrs et le développement de méthodes de criblage in silico plus robustes.

 

Principaux collaborateurs : P. Balaguer (IRCM Montpellier), B. Demeneix (MNHN Paris), V. Laudet (OOB Banyuls/Mer)

Références : Delfosse et al., Nat Commun., 2015 ; Delfosse et al., PNAS, 2012 ; le Maire et al., EMBO Rep., 2009

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