| L'association récurrente d'une abérration chromosomique
à un type de tumeur est bien souvent une constante cancérogénèse.
Ainsi, les leucémies de type T sont souvent associées à
des translocations chromosomiques récurrentes concernant les gènes
du récepteur des cellules T (TCR) et des gènes probablement
impliqués dans la pathogénèse de ces maladies. Seul
le gène MTCP1 , aussi appelé c6.1B, a pu être déterminé
comme associé a un groupe hétérogène de leucémies
rares à phénotype mature. MTCP1 est localisé sur la
bande q28 du chromosome X et son expression de est associée à
la translocation t(X;14)(q28;q11). Par un mécanisme d'épissage
alternatif, ce gène code pour deux protéines entièrement
différentes: p13MTCP1, une protéine cytosolique de 107 résidus
(13 kD) et p8MTCP1, une protéine mitochondriale de 68 résidus
(8 kD). Si p8MTCP1 se retrouve surexprimée dans les leucémies
T mature, ont la retrouve exprimée à bas niveau dans les
tissus sains. De plus, des protéines homologues ont été
retrouvées chez la souris et la levure, ce qui laisse supposer que
p8MTCP1 serait plutôt une protéine fonctionnelle, conservée
par l'évolution. En revanche, p13MTCP1 n'est exprimée que
par les cellules T leucémiques et serait donc potentiellement oncogènique.
La séquence de p13MTCP1 est fortement et uniquement homoloque à
celle de p14TCL1, une protéine codée par le gèneTCL1
qui s'exprime dans certaines leucémies prolymphocytaires.
Les structures de p8MTCP1 et p13MTCP1 ont été déterminées en solution par RMN homo- et hétéronucléaire. Celle de P14TCL1 par radio-cristallographie. Cette étude a révélé une structure originale pour p8MTCP1, consistant en trois hélices alpha dont deux adoptent une disposition antiparallèle stabilisée par deux ponts disulfures. La structure de p13MTCP1 consiste en un tonneau ß à huit brins, formé de deux motifs ß antiparallèles adoptant une disposition orthogonale. Si cette structure en tonneau ß peut apparaitre classique d'un point de vue structural, sa topologie n'en reste pas moins tout à fait originale. Il a été démontré récemment que la cible cellulaire des protéines P13MTCP1 et P14TCL1 était la protéine AKT, une protéine de signalisation majeure qui régule notamment l'apoptose ainsi que la survie cellulaire. Les protéines oncogènes se fixerait sur un domaine particulier d'AKT (domaine Homologue à la Pleckstrine), provoquant la dimérisation et l'activation de cette dernière par transphosphorylation. La structure du domaine PH d'AKT a été résolue au laboratoire : l'étude de ses interactions avec P13MTCP1 et P14TCL1 est en cours.
|
